慢性粒细胞白血病(CML)

    中医病名

    虚劳，癥，积。

    定义及释义

    慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。

    病 因

    中医病因

    中医认为慢粒是内伤与外感相互作用所致。《诸病源候论》：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也。”可见本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰食邪毒相互搏结而引起本病。

    1.情志失调   《济生方·积聚论治》中说：“有如忧思喜怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……乃留结为五秋”。由于七情内伤，导致气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀而发病。

    2.饮食不节   《景岳全书》载有“脾胃不足乃虚弱失调之人，多有积聚之病”。饮食无节，损伤脾胃，痰浊内生，久聚成积。

    3.起居无常《灵枢·百病始生》篇说：“积之始生，得寒乃生”。起居失常，寒温不调，邪毒侵袭，气血失和而得病。

    西医病因

    慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。

    1.细胞遗传学  慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。

    2.G6PD同工酶  慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

    3.细胞动力学  慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

    4.脾脏因素  脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。

    流行病学

    在我国列于白血病的第三位。

    病机探微

    “气寒不通，血壅不流”，气行则血行，气滞则血瘀。正气不足，毒邪入侵，客阻经络，结块成形。毒邪太盛，伤其正气，邪毒内聚，滞留不散，交合成块。可谓“正气存内，邪不可干”、“邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之根本，邪实瘀毒为病之标，病位在肝、脾、肾，乃虚实夹杂之证。

    病理生理学

    慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。

    诊 断

    中医诊断

    辨 证:

    (1)气滞血瘀：证候：腔腹胀满、肋下有块，软而不坚，固定不移，苔薄脉弦。

    证候分析：肝气郁结，脉络不和，积证初起，积犹未久，块物软而不坚，气滞则血行不畅，块物固定，胀痛一处，并无攻窜，弦为肝脉。

    (2)正虚瘀结：证候：积块坚硬，疼痛不移，神疲倦怠，不思饮食，消瘦脱形，面色萎黄，自汗盗汗，肌肤甲错，头晕心慌，唇甲少华，舌淡或暗，脉弦细或沉细。

    证候分析：病势已久，正气已衰：脉络瘀阻故积块坚硬，疼痛加剧，脾胃运化无权，气血来源不足，故形体消瘦、神疲倦怠，不思饮食，面色萎黄，唇甲少华等。气虚卫外不固，阴液外泄、见自汗阴虚则盗汗。血虚肌肤失其营养则肌肤甲错。舌淡、暗，脉细为气血两亏挟瘀之象。

    (3)热毒炽盛：证候：壮热持续，汗出不解，烦躁不安，甚则谵语神昏，口燥而不甚渴，肋下肿块继增， 硬痛不移，倦怠乏力，形体消瘦，面色晦暗，骨节剧痛，或衄血不止，舌红无苔，脉细数。

    证候分析：邪热壅盛，汗出不解，内传营血，营阴受伤，心神被扰，以致烦躁不安，甚则热入心包，神志被蒙，故神昏谵语。邪热内的营阴，阴液已伤，虽口燥而不甚渴。若迫血妄行则衄血不止。病久不愈，气血两伤，气虚血瘀，结块增甚则肿大硬痛不移，骨节剧痛。气血不能上荣故面色晦暗，骨筋形体失其气血荣养则倦怠无力，形体消瘦。舌红无苔，脉细数为热邪深入营分，伤阴劫津之象。

    西医诊断

    诊断标准：

    1.慢性期

    (1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状，有肝脾肿大或不肿大。

    (2)血象：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。

    (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多， 原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。

    (4)染色体：有ph1染色体。

    (5)CFU一GM 培养：集落和集簇较正常明显增加。

    2.加速期(具有下列两项者，可考虑为本期)

    (1)不明原因的发热、贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。

    (2)脾脏进行性肿大。

    (3)不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。

    (4)原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。

    (5)外周血嗜碱粒细胞＞20%。

    (6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。

    (7)出现ph1以外的其他染色体异常。

    (8)对传统的抗慢粒药物治疗无效。

    (9)  CFU-GM 增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

    3.急变期(具有下列之一者，可诊断为本期)

    (1)原始粒细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)(或原淋十幼淋、或原单十幼单)在外周血或骨髓中≥20%。

    (2)外周血中原始粒十早幼粒细胞≥30%。

    (3)骨髓中原始粒十早幼粒细胞≥50%。

    (4)有髓外原始细胞浸润。

    此期临床症状、体征比加速期更恶化。  CFU-GM 培养呈小簇生长或不生长。

    诊 断：

    本病临床诊断主要依靠病史、症状和体征、血象及骨髓象，慢粒的诊断即可成立。

    病 史：慢粒起病缓慢，早期多无症状，常因体检或诊治其他疾病检查血象而发现。

    症 状：主要表现为周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹胀、低热、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齿衄、 便血、尿血、阴道出血、眼底出血、皮下出血，甚至颅内出血，偶有脾出血和脾破裂急诊而发现本病者。

    体 征：

    脾肿大显著，一般呈中度或重度肿大，严重者可超过脐部入盆腔。急剧增大多提示急变的发生。脾栓塞或脾周围炎时，可有剧烈的腹痛，压痛和放射性左肩痛，脾区可听到摩擦音。

    肝肿大一般较轻，超过肋下5cm者少见。淋巴结肿大、关节痛晚期可见。75%病例有胸骨压痛，在胸骨下部1/2或2/3处压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。

    体 检：脾肿大显著、肝肿大一般较轻，淋巴结肿大，75%病例有胸骨压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。

    实验室诊断：(一)骨髓象

    骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒红比例可增至10～50:1。分类中以中性中幼粒和晚幼粒细胞及杆状核细胞为主，常见核浆发育不平衡现象，原十早幼粒细胞不超过10%～15%，粒系有丝分裂及嗜酸、嗜碱细胞增多。大部分病例巨核细胞增多，血小板成堆分布。约1/3病例于病程不同时期伴有骨髓纤维化。慢性期中性成熟粒细胞碱性磷酸酶活力减弱或缺乏，急变期增高。

    (二)细胞遗传学检查

    85%～95%以上的慢粒病例有ph1染色体。

    外周血象中白细胞增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高达1000×109/L，分类中可见各阶段粒细胞，以中性中幼粒、晚幼粒细胞和杆状、分叶核粒细胞为主，原始十早幼       粒细胞一般不超过10%，嗜碱性和嗜酸性粒细胞增多。有核红细胞易见。半数病例伴血小板增多，高者可达1000×109/L以上，少数病例血小板减少。贫血仅轻度，加速期和急变期常见中度或重度贫血。

    鉴别诊断

    在诊断本病的同时，常需与下列疾病相鉴别。

    1.原发性骨髓纤维化贫血呈轻、中度并与脾肿大不一，白细胞减少或增多，但罕见有超过50×109/L者，骨髓干抽，活检示造血组织为纤维组织取代。无ph1阳性细胞。

    2.原发性血小板增多症  临床上以出血为主，白细胞＜50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。

    3.真性红细胞增多症  患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。

    4.慢性淋巴细胞白血病  多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。

    5.类白血病反应  多有原发病灶，临床上一般无贫血、出血及淋巴结、肝脾肿大，血象中虽见少数幼稚细胞，但以成熟细胞为主，细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡。骨髓增生明显活跃，伴有核左移现象，无明显的白血病变化，中性粒细胞碱性磷酸酶明显增高，ph1染色体阴性。

    预 后

    慢粒由于个体差异、加之治疗方法不同，使就诊后生存期长短悬殊很大，一般21～45.5个月，长期存活7～20年以上病例仅为少数。多因急变而病情加剧恶化，约75%～85%的慢粒在1～5年内由稳定期转入急变期，慢粒一旦急变，预后不良，半数以上病例在3～6个月内死亡，仅极个别病例能超过1年，因此急变是慢粒的终末表现。

    治 疗

    中医治疗

    治法与方药：

    (1)气滞血瘀：治法：疏肝理气，活血化瘀。

    方药：膈下逐瘀汤加减。方中延胡索、乌药、枳壳疏肝理气；红花、当归、莪术、三棱、五灵脂活血化瘀；丹皮、赤芍具有活血止血双重作用，以防活血过量引起出血。可佐以青黛、 雄黄解毒祛瘀；甘草调和诸药。如纳差加砂仁。(2)正虚瘀结：治法，益气养血，活血散瘀。

    方药：八珍汤加味。八珍汤为益气养血之代表方，方中党参、白术、茯苓，健脾益气；当归、首乌、阿胶补血；三棱、莪术、红花、延胡索活血散瘀；佐以青黛、雄黄解毒祛瘀。如阴血不足，加地黄、麦冬、枸杞子滋阴，出汗多加用五味子敛阴。(3)热毒炽盛：治法：清热凉血。

    方药：犀角地黄汤或清营汤加减。方中犀角(以水牛角代替)、生地、丹皮、赤芍、清热凉血；金银花、黄芩、黄连清热解毒，佐以青黛、白花蛇舌草、龙葵以解毒。壮热不退加生石膏、知母、生甘草。便血加用白芨粉、三七粉；尿血选大蓟、小蓟；齿龈出血加藕节、白茅根等。

    中药：

    (1)当归龙荟丸：6～10g,日2～3次。

    (2)青黛：分装胶囊，每次2～4g，每日3次，饭后吞服。

    (3)青黄散：青黛9份，雄黄1份，混匀装胶囊，每次3～5g，一日3次，饭后服，维持量3～6g/日，服药1～3个月后排砷1次，用二巯基丁二钠1.0 溶于40ml生理盐水中缓慢静脉注射，连用3天。

    (4)六神丸：每次30粒，一日3次口服。

    (5)梅花点蛇丹：每次10粒，一日3次口服。

    (6)牛黄解毒片：每次3～4片，一日3次。

    (7)大黄zhe??虫丸：每次1丸，一日2～3次。

    西医治疗

    1.慢性期治疗

    (1)化学药物治疗

    ①单种药物：马利兰仍是目前治疗慢粒的首选药物，常用量4～8mg/日，最大不超过12mg，分2～3次服。待白细胞下降后逐渐减量，降至(10～15)×109/L时停用，缓解后以一定量维持白细胞在10×109/L左右。异靛甲，先从小剂量每日50mg开始，以后逐渐增量为每日75～150mg，分2～3次饭后口服。靛玉红每日剂量150～200mg，分3～4次口服。羟基脲对白细胞非常高的病例见效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。维持量每天约0.5～ 1.0g。二溴甘露醇为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，两药作用相似，剂量每日2.5～3mg/kg，白细胞下降后改为维持量。嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。三尖杉酯碱，常用量每日4～8mg，静注，待白细胞下降至20×109/ L时剂量减半，下降到10×109/L以内即可停药。

    ②联合化疗:HT方案：羟基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，连用7天；6-MP或6-TG 50mg，2次/日或3次/日，连用7天。休息5～7天重复应用，剂量视血象酌情加减直至完全缓解。COAP方案：环磷酰胺400mg，静注第1、4天；长春新碱1～2mg，静注第1天； 阿糖胞苷50mg，静注每12小时一次，连用5～7天或9天；强的松20mg，1次/日，连用5天。停药7～10天后根据病情可重复应用直到完全缓解。HA方案：三尖杉酯碱4mg/日，静注连用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，连用7天，静注，休息5～7天重复应用，共2～3疗程，以后三尖杉酯碱1mg/日，静注连用20天。上述方案缓解后改用下列三方案，每半年轮换1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：环磷酰胺0.2～0.6g/日，静注，1次/日。连用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。HA方案：三尖杉酯碱2～4mg，静注，1次/日连用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。DA方案：柔红霉素40～60mg，静注连用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。

    (2)干扰素(IFN)：是天然的细胞因子，有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节及诱导分化作用。虽然临床可获得较好疗效，但由于价格昂贵，难以普遍推广。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ与IFNα。合用，或化疗与IFN合用可以提高疗效。

    2.加速期治疗  多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。

    3.急变期治疗  慢性急变的防治仍无理想方法，一旦急变，治疗原则按急性白血病联合化疗方法进行，具体方案根据急变后的细胞类型确定。(二)非药物治疗

    1. 放射治疗  对病情进行性进展，白细胞数急剧增高，脾及淋巴结显著肿大的病例可进行脾区照射，5rad*开始，随后增至100～150rad，每日或隔日一次，当白细胞下降至20×109/L时停止照射，一般总剂量在1000～5000rad之间。

    2.脾切除  有下列情况者可考虑脾切除：①巨脾，压迫症状显著；②继发性脾功能亢进； ③药物控制不理想或发生顽固性血小板减少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手术治疗者。

    3.白细胞清除术  适用于白细胞过高者，是防止栓塞的应急办法，在短时间内可使过高的白细胞总数下降。

    4.造血干细胞移植  同种异基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病细胞株，达到临床治愈的方法。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使临床部分病例长期无病存活。

    自体外周血干细胞移植和自体骨髓移植，一般在慢粒慢性期经治疗缓解后，用血细胞分离器自患者本身外周血中分离出白细胞或1次收集足够量的自身骨髓，深低温液氮保存，日后发生急变时经大量化疗和放疗预处理后，再将贮存的自身细胞或骨髓复温后回输给患者，使患者再回到慢粒慢性期。

    其他治疗

    慢粒为难治性疾病，生存期有限，治疗时先辨别标本所在，进行适宜论治，审其病机，正气不足为病之本，邪毒瘀结为病之标，在早、中期阶段，正气仍存，瘀毒尤甚之时，当祛其标实，祛：“毒”化瘀，以祛邪而达到扶正作用，让正气自然恢复，中、晚期，瘀毒热邪强盛，正气衰败，不宜强攻强泻，注意攻补兼施，对重症合并严重感染、出血、贫血者，应积极采取救治措施，给予足量抗生素、止血药物及输血等支持疗法。

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