三、 基因多态性与冠心病
基因多态性在冠心病中的应用研究主要涵盖下列3个方面的内容：
⑴与冠心病易感性的联系。如载脂蛋白基因多态性与AS、冠心病的关系等。
⑵与临床表型及预后的联系。如冠心病等多基因疾病的临床表型往往多样化，阐明基因型与 表型(phenotype)之间的联系对于认识疾病的发生机理、预测疾病的转归等方面有重要的作用。
⑶与冠心病治疗效果的联系。载脂蛋白基因多态性与冠心病关系研究一直是临床研究的热点，其中主要关注的是apoB、apoE和apo(a)。
apoB基因具有明显的多态性，其核苷酸变异有75处，其中导致氨基酸改变的有54处。一方面，apoB基因变异可导致短apoB的合成，apoB水平降低，进而产生低胆固醇血症，并与冠心病的发生危险减少有关。另一方面，如apoB基因第26外显子上第10708位碱基G→A，使第3500位的Arg被置换为谷氨酰胺(Gln)，突变导致低密度脂蛋白(LDL)与LDL受体(LDLR)的结合能力下降，产生高胆固醇血症[家族性apoB缺陷(FDB)];ApoB基因Arg3531Cys突变，使第3531位的氨基酸由Arg变为Cys，也可以导致LDL对LDLR 亲和力的下降，血浆总胆固醇(TC)水平的升高。此外，apoB基因是XbaⅠ、EcoRⅠ、MspⅠ酶切位点多态性、3'VNTR多态性、启动子区-516C/T多态性以及5'端信号肽(SP)插入/缺失(I/D)多态性与血脂异常及冠心病的发生有关。
apoE基因多态性影响血脂代谢，与冠心病关系密切。早期观察到apoE2/2表型的III型高脂蛋白血症患者在未成年即患冠心病。许多研究发现，e4等位基因可以显著地升高健康人的TC浓度，使之易患AS。相反，e2可降低TC浓度，其降低效应是e4升高TC的2~3倍。apoE基因变异还与血浆apoB浓度、TG及血管收缩压有关。临床研究发现，患心血管疾病如冠心病、心肌梗死(MI)幸存者，或血管造影证明有AS者，比其对照组的e4等位基因频率高。e4/3杂合子比e2/3和e3/3基因型者发生MI年龄早。此外，apoE基因多态性还与肾病综合征、糖尿病，特别是与老年性痴呆(Alzheimer病)之间有很强的关联性。
apo(a)基因多态性是由apo(a)基因中Kringle4的数目的变化而引起的，与Lp(a) 水平有关，数目不等的Kringle4等位基因可解释90%以上Lp(a)的变异。Kringle4基因片段含有几个稀少的限制性酶切位点(NotI、SfiI、KspI、SvaI、KpnI), 可用于apo(a)多态性的筛选。可以采用KpnI限制性片段(含编码Kringle4的序列)作为探针进行杂交分析。除Kringle4拷贝数影响Lp(a)水平外，还存在大量影响Lp(a)水平的apo(a)基因多态性，如在距apo(a)基因第1外显子5'端1.5Kb区域内存在的微卫星多态性与血浆Lp(a)水平及冠心病相关联。
许多研究还发现，apoAI-CⅢ-AIV 基因簇多态性、LDLR基因多态性(如5'端大于10Kb片段突变)、脂蛋白脂酶(LPL)基因PvuⅡ、HindⅢ位点多态性、CETP 基因常见多态性(TaqIB、D442G、14内含子G→A)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性、纤溶酶原活化剂抑制剂-1(PAI-1)基因启动子4G/5G多态性、血栓调节素(TM)基因启动子G-33A多态性、血小板糖蛋白Ⅲa基因PIA1/PIA2多态性、肾素-血管紧张素系统(RAS)基因多态性[如血管紧张素转换酶(ACE)基因I/D多态性、血管紧张素原(AGT)基因M235T、T174M多态性、血管紧张素ⅡⅠ型受体(AG2R/AT1R)A1166C多态性]、屏氧酶(PON)1基因Q/R多态性、内皮型一氧化氮(eNOS)基因错义多态性等与冠心病有关。此外，研究显示，CETP基因TaqIB多态性对冠心病患者使用普伐他汀(pravastatin)治疗效应有影响。LDLR基因AvaⅡ、PvuⅡ多态性，apoB基因I/D多态性与巴西高胆固醇血症、冠心病患者用氟伐他汀(fluvastatin)进行调脂治疗的反应性不同有关。
四、 存在的问题与解决方法
目前，国内外不少研究者对同一种疾病(如冠心病)及同一种候选基因(如apoB)进行的基因多态性分析，尽管所用的方法学基本相同，但结论可能完全不一样。造成这种现象的主要原因有：
⑴样品数量太少;
⑵样品的不均一性，如性别、种族等不同;
⑶选择标准及统计学处理方法不同，等等。
除此以外，更多的是由于未能认识疾病多样表型的重要意义。
许多基因多态性研究往往局限于基因多态性与冠心病发生的相关性。泛泛地进行频率调查或是简单地了解基因多态性与冠心病预后、转归的联系，忽视了基因多态性与冠心病临床表型多样性的内在联系。没有把研究重点放在为什么不同的个体冠心病的表现不一样以及为什么不同的个体对相应的治疗药物会有不同的反应等深层次的原因上，不触及临床问题的实质，削弱了其临床应用价值。
