过敏性鼻炎的特异性免疫治疗

　　变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy)又叫脱敏治疗，是目前已知的唯一能够改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。最初的给药方式是皮下注射，皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)作为一种经典的疗法被沿用至今。但1986年英国药品安全委员会(DBPC)报道了多起由SCIT导致的死亡事件，由此引起了人们对其安全性和风险-受益比的关注，从那时起人们开始积极地寻找其它非注射方式来替代SCIT。

　　舌下特异性免疫治疗(sublingual immunotherapy, SLIT)最早在20世纪80年代被提出，并于1986年发表了第一个临床双盲、安慰剂对照的研究[1]。此后20多年间相继报道了大量关于SLIT的临床试验，并由多个荟萃分析(meta-analysis)确认了它的疗效，有关SLIT安全性、依从性和作用机制的文献也陆续发表。1998年，WHO的专家在回顾了大量文献后认为，SLIT是可替代SCIT的另一种疗法[2]。这个结论在欧洲变态反应和临床免疫学会(EAACI)的官方文件中得到确认[3]，ARIA还将SLIT的适用对象扩展到了儿童[4]。在美国过敏性哮喘和免疫学会(AAAAI)最新的回顾性文章中，除了对某些方面尚存疑点外，已确认了SLIT的临床价值[5]。目前，SLIT在许多欧洲国家已经作为常规疗法被使用，近来美国也开始了关于SLIT的临床试验。

　　一、临床疗效

　　迄今为止，全世界已经相继发表了40多个SLIT的临床双盲、安慰剂对照试验，分别用于治疗尘螨、草、树、豚草、墙草等引起的过敏性鼻炎及哮喘。Wilson等对截止至2002年9月的22项临床双盲、安慰剂对照试验进行了荟萃分析[6]，其中共包括979名过敏性鼻炎患者，分析结果表明SLIT能够显著减轻患者的鼻炎症状并减少鼻炎药物的使用。另一个针对18岁以下过敏性鼻炎儿童患者的荟萃分析[7]选取了10项临床双盲、安慰剂对照试验，包括共577名儿童患者，作者通过对症状评分和药物评分的分析，认为SLIT对于儿童过敏性鼻炎具有显著的疗效。这两项荟萃分析为SLIT治疗成人及儿童过敏性鼻炎提供了Ia级的循证医学证据，因此2008年ARIA官方文件推荐使用该疗法应用于儿童及成人过敏性鼻炎[8]。国内也已经有SLIT治疗儿童过敏性鼻炎和哮喘的双盲、安慰剂临床研究发表[9]，曹兰芳等报道采用粉尘螨变应原疫苗进行为期6个月的SLIT治疗后，患者的鼻炎症状和体征得到显著的改善。

　　对于儿童过敏性鼻炎来说，评价SLIT的长期疗效也十分重要。Novembre等 [10]观察了SLIT预防儿童鼻炎发展为哮喘的作用，他们对113名花粉症患儿分组治疗并持续观察3年，结果发现仅使用对症药物治疗的对照组发展为哮喘的人数所占的比例是SLIT组的3.8倍。这个研究说明对患有过敏性鼻炎的儿童在早期开展SLIT具有预防其发展为哮喘的作用，适合儿童患者的早期预防治疗。Di Rienzo等[11]进行的为期10年的临床观察也肯定了SLIT的长期疗效，60名螨过敏的鼻炎和(或)哮喘患儿分为两组，分别接受SLIT治疗或者仅进行对症药物治疗。在持续治疗4到5年后，SLIT组患儿的哮喘发作和平喘药物的需求量明显低于对照组，肺功能也得到了显著提高。终止SLIT后继续观察4至5年，发现SLIT的疗效持续存在，而对照组患儿的哮喘严重程度没有得到改善，且仍需平喘药物控制，两组具有显著差异。此研究揭示了SLIT与SCIT一样，能够影响过敏性疾病的自然进程，对哮喘的进一步发展起到预防作用。

　　SLIT使用的变应原剂量对脱敏治疗的疗效有着相当重要的影响。SCIT的最佳剂量范围是5-20μg，但SLIT最佳剂量范围目前为止还没有明确，现普遍认为较高剂量的SLIT(相当于SCIT剂量的100倍以上)疗效较好。Marcucci等[12]比较了85倍和375倍两种剂量的草花粉变应原SLIT的效果，结果发现使用375倍剂量的患者在症状评分和用药评分两方面的降低更显著。Valovirta等的研究[13]比较了两种不同剂量的树花粉(每周累计剂量3.6μg和30μg)分别治疗儿童过敏性鼻炎的疗效，同样在较高剂量组发现临床指标得到了更大的改善。除了临床疗效外，也有一些研究关注于变应原的剂量与免疫因子之间的相关性。Savolainen等发现，较高剂量(每周累计剂量200,000 SQ-U)的SLIT能抑制过敏性鼻炎儿童患者的外周血单核细胞(PBMC)的IL-5表达，使其下调更明显，同时有效激活IL-10 和TGF-β的表达[14]。

　　除了剂量以外，SLIT的疗程长短同样也是疗效的影响因素之一。一项开放型试验[15]对31名螨过敏的鼻炎和(或)合并哮喘的患儿分别开展了6个月与12个月的SLIT治疗，两组患儿对控制药物的需求都显著减少，但是只有治疗12个月的患儿症状得到显著改善。一般来说，常年性过敏性鼻炎患者要想取得较理想的治疗效果，SLIT的疗程最好持续3年以上，但临床上最好做到疗程的个体化。对于花粉过敏的患者来说，还可以每年从花粉季节前数月开始，直到花粉季节结束后再停止SLIT。而对于常年性过敏原，则通常应全年不间断的持续进行。

　　二、安全性与不良反应

　　舌下特异性免疫治疗具有十分良好的安全性。较常见的局部不良反应主要包括口唇或舌下发痒、肿胀，这些反应一般在变应原剂量递增的过程中出现，症状通常比较轻微，在持续治疗的过程中可自行缓解，无需使用对症药物或剂量调整。根据EAACI对于脱敏治疗引起的全身不良反应划分的五个等级[16]，SLIT引起的全身性不良反应(包括皮疹或哮喘轻微发作)通常属于较低级别，并且具有自限性，可通过减少剂量、暂停SLIT，或使用对症药物而缓解。

　　大量双盲或开放型临床研究都观察了SLIT的疗效和安全性，在这些临床文献中，SLIT引起的全身性不良反应发生率都相当低，且多属轻微。据Cox等的统计[5]，在包括4378名患者的66个临床研究中，患者共服药大约1,181,654次，没有发生一起严重威胁生命的不良反应。

　　由于SLIT是患者在家中自行服用，因此上市后监察研究(post-marketing surveillance survey)对于评价SLIT的安全性十分重要，他们能够更好地反映患者在实际生活中的状态。Rienzo等[17]对268名儿童(年龄在2至15岁)进行了上市后监察研究，其不良反应发生率为3%。7例全身性不良反应主要为腹痛、结膜发痒和鼻炎轻度发作，无须特殊处理;1例皮疹，经口服抗组胺药物缓解;无严重的局部不良反应和全身不良反应。Lombardi等[18]针对成人进行了一项上市后监察研究，对198名患者进行了3年的跟踪随访并以调查问卷的形式记录SLIT过程中发生的不良事件，其调查结果不良反应的发生率约为7.5%。在总共17次不良事件中，7例鼻炎、3例唇部肿胀和1例腹痛都可自行缓解;2例腹痛和2例皮疹在调整变应原剂量后消失;1例皮疹和结膜炎发作经使用抗组胺药物缓解;没有发生严重的全身不良反应。

　　人们对于SLIT的安全性的另一个关注点是在低龄儿童中的应用的情况。SCIT通常在5岁以下儿童中禁用，一方面因为儿童对打针的恐惧造成其依从性较差，另一方面则是由于SCIT可能发生的严重不良反应使其在儿童中应用具有更大的风险。而SLIT发生严重不良反应的概率极小，因此更适用于5岁年龄以下的儿童。Rienzo等[19]针对5岁以下的儿童服用舌下脱敏药物的安全性进行了一项上市后监察研究。研究共包括126名患儿(年龄范围为3-5岁)，其中18人接受的是加速递增的SLIT疗法。所有患者完成了2年的治疗，总共服药39,000次。在此期间共有7名儿童发生9次不良反应(5.6%)，都发生在剂量递增阶段。2例口舌发痒和1例腹痛都属轻微;6名儿童发生肠胃道不适，在调整变应原剂量后(将含于舌下后吞服改为含于舌下后吐出)症状消失;无严重不良反应发生。Agostinis等[20]针对婴幼儿(年龄范围为1岁11个月至3岁10个月)进行了一项SLIT安全性的临床观察。研究包括33名婴幼儿，疗程为1至3年不等(平均22.3个月)，共服用舌下脱敏药物22,500次。其中2个孩子发生腹痛(5%)，无严重不良反应。该研究提示，SLIT在婴幼儿中的使用也是安全的。目前儿童开始使用SLIT的最小年龄还未明确，有学者认为可以在2岁以上的儿童中应用[21]。

　　据一些文献报道，变应原的剂量和递增期的长短与SLIT不良反应发生率亦没有明显的相关性。几周内完成递增期、1小时内完成递增的“突击疗法”(ultra-rush)、甚至无递增期这三种方法的不良反应发生率十分近似。但曾有报道使用SLIT突击疗法引起的过敏性休克[22]，因此，对于部分高敏感的患者来说，突击疗法仍存在一定的风险，建议使用安全性较高的常规疗法。

　　三、作用机制

　　SLIT的作用机制一直是许多学者热衷研究的问题，目前仍有许多没有阐述清楚，其中之一就是变应原在口腔及舌下粘膜的吸收机制。在Bagnasco等的研究[23]中，非过敏体质的健康人舌下含服同位素碘标记的变应原40多个小时以后，仍然可以在舌下粘膜中检测到2%的该变应原。如果不在舌下含数分钟而直接吞服，变应原则会很快在胃肠道被降解吸收，此时只能在血液中检测到肽段。因此对于SLIT来说，口腔粘膜与变应原的接触十分重要，尤其是舌下粘膜层中变应原的持续存在对于SLIT临床疗效有着相当关键的作用。Passalacqua等 [24]比较了含于舌下后吞服和含于舌下后吐出两种不同的给药途径，使用后种方法时吐出的唾液中只有大约30%的变应原，这说明变应原在含服过程中能够很快与舌下粘膜结合并存留其中。据报道，这样的舌下药代动力学在过敏者与健康人体内没有区别，使用修饰变应原或天然变应原也不会造成差异。这些研究表明，变应原并不是通过在舌下被迅速吸收发挥免疫调节作用的，而是保持较长时间存留于舌下粘膜层，激活其中的树突状细胞捕捉变应原并递呈给局部的淋巴结，诱导T淋巴细胞启动局部免疫反应。

　　SLIT的机制研究中另一个热点问题是机体免疫系统的变化，包括抗体、免疫细胞以及细胞因子的改变。在SCIT中，最早出现的变化是特异性IgG的升高，它可以与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的特异性IgE竞争性地结合变应原，从而阻止效应细胞脱颗粒和释放活性介质，所以又被称为“阻断性抗体”。在免疫治疗早期首先大量产生的是特异性IgG1，治疗后期主要为特异性IgG4。免疫治疗结束后IgG仍会在较高水平保持数年直到最后恢复到治疗前的水平。IgG的升高与临床症状的改善有密切联系，其相关性大大高于其他免疫学参数，因此是特异性免疫治疗机制中最重要的指标之一。除了特异性IgG外，治疗开始后的几个月内，特异性IgE也会上升，通常升高为治疗前水平的两倍。在脱敏治疗2年以后，IgE含量又会逐渐下降直至低于治疗前的水平。有人认为IgE最初的上升与TH2细胞受变应原刺激生成较多白介素(interleukin, IL)-4有关，接着又因为变应原促进抑制性T细胞的生成导致IgE水平下降。不过有研究认为特异性IgE的降低与临床症状不具有明显的相关性[25]。除了IgE、IgG外，变应原特异性免疫治疗还会刺激B淋巴细胞分泌更多的IgA和IgM，这有助于防止局部粘膜(如鼻粘膜)表面的过敏原渗入[26]。

　　除了特异性抗体的变化外，T淋巴细胞在特异性免疫治疗的机制中也起到了举足轻重的作用。TH1细胞主要产生干扰素(interferon, INF)-γ，IL-2，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-β等细胞因子，起到抗感染免疫作用。TH2则主要产生IL-4，IL-5，IL-6，IL-13等促进I型变态反应的细胞因子。它们两者之间具有相互抑制的作用，而变应原特异性免疫治疗能够促进TH2应答向TH1应答的转变。已有多篇文献报道治疗后TH1/TH2比例有明显上升。也有研究发现经脱敏治疗后，变应原刺激导致的CD4+T细胞的聚集情况有所减少，同时TH1的比例上升[27]。

　　除抗体和T细胞外，另有一些免疫细胞或因子也发生变化，如嗜碱性粒细胞的活性与敏感性下降，组胺释放量的减少。这些变化在免疫治疗刚开始即可发生，在抗体改变之前对临床疗效起到一定影响。也有研究观察到鼻分泌物中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和胰蛋白酶的含量减少[28]，这些都是嗜酸性粒细胞活性降低的标志。

　　随着SLIT的迅速发展，越来越多的研究者着力于研究SLIT的作用机制并与SCIT中已发现的现象作比较。Tari等[29]观察到，SLIT治疗后患者体内特异性IgE水平显著降低，IgG则上升，开始主要为IgG1，两年后则为IgG4;而对照组体内特异性IgE在过敏原高发季节时则明显上升。与SCIT类似的是，SLIT也与T细胞及其相关细胞因子的变化有关。Fanta等在体外试验中观察到SLIT能抑制过敏体质患者机体中的T细胞增殖[30]。Ciprandi等发现SLIT能使患者体内的IL-10水平明显高于对照组，T细胞增殖减少[31]。另有文献报道，经SLIT治疗后，上皮细胞分泌的细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule, ICAM)含量明显减少，与此同时，鼻粘膜和结膜在变应原激发试验中，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润数量减少，支气管在乙酰胆碱激发试验中的反应性下降[32，33]。Ippoliti等发现接受SLIT的患者血清中的ECP，IL-13和催乳素水平都显著降低[34]，其中催乳素与T细胞的活化有关。随着SLIT研究的不断发展，相信会有更多关于其机制的报道，届时人们将更好地理解SLIT对于机体免疫机制的调节作用。

　　小结

　　SLIT发展至今已有20多年历史，它为人们提供了SCIT以外的另一种更安全的变应原免疫治疗方法。目前已发表的临床研究结果，已经为SLIT治疗螨、花粉等变应原引起的过敏性鼻炎提供了充分的循证医学证据，并且适用于成人及儿童。它除了能够缓解过敏性鼻炎的临床症状，减少患者对鼻炎药物的使用外，还可以影响过敏性疾病的自然进程，起到良好的预防作用，包括预防儿童鼻炎、结膜炎发展为哮喘，预防哮喘的加重，预防新过敏症等等。这对于儿童过敏性疾病患者的预防治疗具有尤其重要的意义，又因为SLIT对于低龄儿童也具有良好的安全性，不少学者提倡有必要在儿童早期开展更多的临床试验来进一步验证SLIT的预防作用和长期疗效。

　　变应原的质量对SLIT的疗效具有关键作用，标准化变应原的应用使过敏性疾病的诊断和治疗都得到了良好的保障。特异性免疫治疗使用的变应原必须是单一过敏原，或者是种属关系相近的同类变应原。除非已有明确的临床试验确认疗效，否则不应使用多种混合变应原来进行脱敏治疗[8]。另一方面，医师需要经过专业培训，才能够对患者进行特异性免疫治疗，以便在患者发生不良反应时能够更好的进行指导和处理。良好的患者教育能够提高患者的依从性，保证患者完成整个疗程，并且帮助患者更好地在生活中预防和控制过敏性疾病。

　　SLIT尚有许多问题需要研究与解决，首先是最佳剂量和疗程的确定，这不仅是保证疗效和安全性的基础，同时也能使患者获得最佳的经济效益比。另一个问题是SLIT作用机制的阐明，目前特异性免疫治疗的作用机制理论大多是由SCIT的临床试验中得到，包括“阻断性抗体”IgG的作用，T细胞应答系统的调控作用，细胞因子的促进作用以及效应细胞如肥大细胞、嗜酸性粒细胞变化等。随着SLIT近年来的发展，在不少SLIT临床试验中也能观察类似免疫指标的变化，但有时则不尽然。这可能是由于研究使用变应原的剂量和疗程的差异造成的。也有学者认为SLIT并不具有和SCIT完全类似的作用机制，它们在变应原捕获和免疫应答的启动等许多方面都有差异，很可能存在其他的免疫途径使患者对变应原产生耐受，这些问题还需要更多的SLIT临床试验来进一步研究。

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（责任编辑：马静丽）