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逆转白血病耐药的“悲剧”

2009-02-16 07:07:0039健康网社区
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核心提示:随着对肿瘤药物治疗的进一步研究,探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效逆转,已成为肿瘤研究领域急待解决的问题。现对近些年肿瘤多药耐药机理的研究情况加以概括,希望对以后的研究有所帮助。

  在白血病的治疗方法中,化疗占据着不可替代的地位。自从化疗药物应用于临床以来,虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功,但在大多数恶性肿瘤中收效却不大,这其中1个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。1970年Bielder和Riehm发现,P388细胞及中国仓鼠肺细胞对放线菌素D产生抗药性的同时,对结构与作用机理不同的药物如长春新碱、丝裂霉素等也产生交叉抗药性,这与以往认为的肿瘤细胞只对同1类型的药物产生抗药性,而对不同类型的药物仍敏感的观点不同,这种现象即被称为多药耐药(multidrug resistance,MDR)。近年来,随着对肿瘤药物治疗的进一步研究,探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效逆转,已成为肿瘤研究领域急待解决的问题。现对近些年肿瘤多药耐药机理的研究情况加以概括,希望对以后的研究有所帮助。

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  1、 P-糖蛋白和mdr1基因

  1976年Juliano等在研究中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)对秋水仙碱和其它作用于膜的药物的交叉耐药性时发现,具有交叉耐药性的细胞内药物积聚发生障碍,进一步研究发现这种细胞表面有1种分子量为170KD的糖蛋白存在,这种糖蛋白只在变异的具有交叉耐药性的CHO细胞表面存在,而在原代CHO细胞表面则没有,作者将其命名为P-糖蛋白(P-glycopro-tein,P170),并认为这种糖蛋白可以改变细胞膜疏水区对药物的通透性。1986年美国国立癌症研究院发现了多药耐药基因mdr1。现在已经知道,拥有P170的肿瘤细胞摄入药物的能力与敏感细胞没有差异,但药物外排能力却加强,表明P170能调节细胞膜通透性以影响药物在细胞内积聚。P170由1280个氨基酸残基组成,其中肽链占140KD,糖链占30KD,P170的N端与C端形成对称结构,且氨基酸序列有高度同源性,每部分各由细胞质亲水区与跨膜疏水区组成,疏水区具有通道蛋白性质,亲水区有ATP结合位点。因此,P170被认为在MDR细胞中充当能量依赖性药物外排泵,但其具体过程尚不清楚。

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  编码P170的是mdr1基因,人的mdr1基因定位在第7号染色体长臂的第2区第1带上,含28个外显子。1986年Igor等用DNA分析和Southern杂交的方法证明其转录4.4kb的mRNA片断。Takatori等研究发现mdr1上游-131到+10表现出启动子活性,并发现3种DNA结合蛋白,分别为NF-R1、NF-R2、NF-R3,其中NF-R2与mdr1基因转录激活的负调控有关,能与mdr1基因上ATTCAGTCA序列及GC盒结合,而ATTCAGTCA又被认为是mdr1基因转录的正调控区域A。此外,又有学者证明,在mdr1基因上游存在2个特殊区域,分别在-258~-198和-136~-76,在人KB细胞中分别与抗癌因子和热休克有关。mdr1基因及其表达产物P170是目前研究最多的1种多药耐药机制,逆转其作用过去曾被认为是1把双刃剑,因为P170在人类正常组织如肾上腺、肾脏、回结肠、直肠、肝、肺等均有较高表达,这显然与这些组织的解毒功能有关,但目前认为这种表达在耐药肿瘤细胞中更高。另外,有人在非P-糖蛋白表达的MDR细胞中发现了1种由1522个氨基酸残基组成的膜转运蛋白含量明显高于药敏细胞,并证明是1种细胞膜ATP结合蛋白,也参与肿瘤耐药性的形成。目前,将多种与MDR有直接关系的蛋白(不包括P170)如190KD、95KD、100KD等统称为多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-assoiated protein,MRP),它们对MDR的影响正在越来越多地被观察到。

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  2、 DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase,TopoⅡ)

  TopoⅡ是催化DNA拓扑异构体相互转换的1种酶,TopoⅡ经纯化已得到2种有活性的同工酶,分别称做α、β,分子量分别为170KD和180KD。。以TopoⅡ为靶点的抗肿瘤药物的作用是通过形成稳定的可切割复合物抑制DNA的复制与转录,通过对这类药物呈现耐药性的细胞的研究发现,TopoⅡ的含量与活性有所改变,如Perry等对丝裂霉素(抗TopoⅡ)的耐药株和敏感株细胞的研究中发现,耐药株的TopoⅡ活性下降。

(实习编辑:戴月娟)

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