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蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?

2017-07-22
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核心提示:蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?这个问题困扰着很多人,现在人们对蛋白尿2+这种病情的关注也是比较大的,大家都想知道蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?我们今天就来说一说这蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?

  蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?这个问题困扰着很多人,现在人们对蛋白尿2+这种病情的关注也是比较大的,大家都想知道蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?我们今天就来说一说这蛋白尿2+怎么回事?如何治疗?

  蛋白尿是绝大多数慢性肾脏病(CKD)患者共同的临床表现,近年来大量临床研究证据表明,蛋白尿的程度与肾脏病预后密切相关,因此控制蛋白尿也就成为CKD治疗重要靶目标。蛋白尿的产生既是肾小球病变的结果,同时也是肾小管间质损伤和促进肾脏病变慢性进展的关键因素。有关蛋白尿对肾小管间质的损害作用一直是研究的热点,目前主要有以下几种学说。

  一、直接中毒学说

  很早就有实验证实尿蛋白对肾小管细胞有直接毒性作用。体外培养的近端肾小管上皮细胞加入血浆蛋白,如白蛋白、IgG、转铁蛋白后内皮素-1的表达水平明显提高,其不仅可收缩血管,而且是刺激肾脏固有细胞增殖,合成细胞外基质,导致单核细胞趋化的重要介质。近年来,白蛋白对肾小管的直接毒性作用也受到挑战。Caruso-Neves等发现少量白蛋白促进肾小管上皮细胞生长,而大量白蛋白会导致肾小管上皮细胞发生凋亡。有研究表明与白蛋白结合的小分子如自由脂肪酸,转铁蛋白、半抗原等在小管炎症发生过程中发挥重要的作用,白蛋白在其中只是发挥载体作用。

  在所有从肾小球滤过到小管液中的蛋白成分中,到底谁是那种蛋白发挥毒性作用以及有关白蛋白的直接毒性作用值得进一步研究。

  二、补体激活学说

  补体激活一直是参与炎症反应重要的途径。体外实验发现,白蛋白与近端肾小管上皮细胞共培养后补体C3基因和蛋白表达水平增加。体内实验也证实,蛋白尿时,肾小管上皮细胞补体C3合成增加并激活,在肾间质炎症反应中发挥重要作用。与此同时,Abbate等发现,肾小球滤过膜屏障严重破坏后,血清中的大分子物质如补体C3随白蛋白一起滤出,在肾小管上皮细胞局部形成膜攻击复合体,释放炎症介质,其引起的炎症反应较肾组织局部合成的补体所引起的炎症剧烈。在蛋白尿存在的情况下给予补体抑制剂能抑制小管间质炎症反应进一步证实了补体在小管间质炎症反应中的作用。有关循环补体和肾间质局部补体激活在小管间质反应中的作用有何不同有待进一步阐明。

  三、超氧化物产生过多学说

  超氧化物产生过多,是许多疾病的共同的发病机制。研究表明,HK-2细胞与白蛋白或IgG培养后产生第二信使ROS,导致H2O2产生,使NF-ΚB活性增加,产生炎症,而抗氧化治疗能抑制NF-ΚB活性。特异性PKC抑制剂能抑制H2O2的产生,进而抑制NF-ΚB活性,证明了超氧化物产生过多参与小管间质炎症的发生。但是,除超氧化物产生过多可激活NF-ΚB外,其他的细胞因子也可激活NF-ΚB,显然蛋白还有其他的毒性作用。Nakajima等体外研究发现,白蛋白激活肾小管上皮细胞STAT信号通路,产生ROS,引起肾组织损伤,同时发现清除ROS异常也导致小管间质炎症。阐明ROS的产生与清除之间的平衡能更好的认清蛋白尿的毒性作用。

  四、肾小管上皮细胞致炎学说

  研究表明,白蛋白与肾小管上皮细胞作用后,产生一系列的促炎症和纤维化因子,引起小管间质炎症。在实验性大鼠肾脏病模型中, 蛋白尿可以诱导肾小管上皮细胞高表达MCP-1与osteopontin, 同时出现核转录因子NF-κB活性上调与小管间质的炎症反应, 而抗MCP-1 治疗后间质炎症反应、纤维化与肾小管损害明显减轻。临床研究表明,CKD患者肾组织MCP-1表达与蛋白尿水平呈正相关,其介导单核巨噬细胞浸润。后者又进一步分泌TGF-β1,PDGF,PAI-1,ET-1等,不断加剧炎症反应,并且还能导致EMT的发生。TGF-β1在此过程中发挥至关重要的作用,其通过诱导肾小管上皮细胞Smad2磷酸化而发挥作用,而BMP-7能抑制 TGF-β1诱导的EMT。

  近端肾小管上皮细胞上的megalin和cublin受体不仅介导白蛋白重吸收,而且,这两种受体直接参与蛋白尿的毒性作用。其中,Megalin受体具有信号分子的特性,调节蛋白吸收后细胞信号通路,促进生长因子受体的转录和炎症介质的释放。近端肾小管上皮细胞处理白蛋白的作用机制十分复杂,进一步弄清megalin的结构及其与其他受体的相互作用有助于阐明蛋白尿的肾毒性作用。

  五、免疫介导学说

  生理情况下,近端肾小管在蛋白的重吸收和降解过程中发生起十分重要的作用。滤过到近端肾小管的尿蛋白通过分解为氨基酸主动重吸收入血为机体重新利用,另外一部分尿蛋白主要通过受体依赖性途径降解为多肽片段,其中具有免疫源性的多肽片段通过树突状细胞(dendritic cells, DCs)以表位扩展(epitope spreading)和交叉提呈(cross-presentation)的方式提呈给淋巴细胞,间接造成肾脏炎症。证明免疫因素在蛋白尿肾毒性方面起至关重要的作用。

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