口服耐受及鼻粘膜耐受治疗神经系统自身免疫病

　　Wells早在1911年发现，豚鼠喂食外源性蛋白数周后可抗御注射该蛋白所引起的严重免疫反应，即所谓免疫耐受(immunological tolerance)。但人们注意到获得性免疫耐受可作为许多自身免疫病的治疗途径，并成为临床医学和免疫学研究的热点，则是最近10余年的事情。

　　1　口服及鼻粘膜免疫耐受是治疗自身免疫病的可能出路

　　自身免疫病目前多采用免疫抑制剂治疗，易使患者免疫系统受到普遍性抑制而诱发感染、发生肿瘤或骨髓抑制，也不能有效地防止疾病复发。这促使临床学家和免疫学家致力于寻找更合理的治疗途径，包括应用单克隆抗体或合成多肽等高新技术，特异性地阻断启动免疫攻击的免疫细胞或封闭免疫分子，其必要前提是确定致病的免疫细胞或免疫分子，这在目前还难以做到［1］。口服和鼻粘膜免疫耐受不需确定作用部位，且有特异性免疫抑制的优点，这一途径一旦成功，会使人感到有些困难的事情做起来竟如此简单。

　　免疫耐受是机体的免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性无应答状态，是免疫应答的一种特殊形式。针对多发性硬化(MS)的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和重症肌无力(MG)的动物模型实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的口服和鼻粘膜耐受实验研究方兴未艾，取得了令世人瞩目的可喜进展［2～7］。目前研究趋势表明，到本世纪末或稍长一点的时间内，免疫耐受有可能找到最适宜、合理、方便和有效的途径而应用于临床。这一治疗途径有希望解决许多自身免疫病的治疗难题，免疫耐受原如选择自身抗原(autoantigen)可防治自身免疫病；选用同种异体抗原(alloantigen)可阻止移植排斥反应或延长同种异体移植物的存活时间；使用半抗原(hapten)可防治变态反应性疾病。因此，免疫耐受研究的临床意义及其应用前景是显而易见的。

　　2　免疫耐受的实验研究现状及其机制研究

　　免疫耐受的确切机理迄今不明。美国哈佛大学医学院Brigham& Women医院神经科Weiner领导的研究组，自1986年开始MS的免疫耐受研究。他认为服用抗原的作用如同使用疫苗，但这种“疫苗”是获取免疫抑制，而不是通常的免疫应答。他们发现用致脑炎源性髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫大鼠诱发EAE之前，若喂食大鼠一定量的MBP即可抑制EAE病变和临床症状的发生［2,8］。Ohio大学由Whitacre领导的研究组也获得了同样的结果［9］。其后类似的研究也证明，口服抗原对抑制多种实验性自身免疫病的发生是有效的。如：大鼠口服软骨的主要成分胶原可抑制注射胶原后引起的实验性关节炎［10］；喂食大鼠视网膜提取的蛋白-S可防止该抗原诱发的实验性自身免疫性葡萄膜炎［11］；喂食大鼠乙酰胆碱受体(AChR)可预防EAMG的发生［5］；给小鼠喂食猪胰岛素可预防非肥胖型小鼠发生糖尿病［12］。这些研究结果表明，人工免疫耐受是防治自身免疫病的一种很有希望的途径。当然，这一研究的最终目的不是预防自身免疫病(因目前尚无法预测其在个体中发生的可能性)，而是试图终止或减弱机体已发生的异常免疫应答。

　　Lider指出，喂食抗原可诱导CD8+抑制性T细胞的激活，并可抑制其他免疫细胞活性，包括攻击该类抗原的特异性淋巴细胞。Weiner等认为，CD8+T细胞的作用可能源于其释放的转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)［8,13］，TGF-β是抑制淋巴细胞反应的细胞因子，可关闭免疫应答信号。但Whitacre根据她的研究结果，确信免疫耐受是由于特异性细胞克隆的消除(clone delection)或克隆无反应性(clone anergy)，即对该抗原发生反应的免疫性T细胞功能失活，而并非由于CD8+抑制性T细胞的激活［9］。

　　3　口服及鼻粘膜免疫耐受治疗神经免疫病的现状与前景

　　经鼻粘膜给予AChR有效地抑制EAMG的实验研究是这一领域的最新成果［7,17,18］。其优势是抗原用量是微克级，约为口服剂量的1/100，与CTB偶联方式的用量类似，但比后者更方便。经鼻粘膜耐受不仅可有效地抑制临床症状，也有效地下调AChR特异性B和T细胞免疫应答，如抑制EAMG实验大鼠AChR特异性IgG抗体分泌细胞和血清AChR-Ab水平，减轻对AChR的迟发性超敏反应，抑制免疫接种区域的腹股沟淋巴结AChR自身应答性IFN-γ分泌性T细胞反应。

　　目前口服及鼻粘膜免疫耐受动物实验结果已使研究者们对开始人体实验充满信心。在MS、类风湿性关节炎(RA)、眼葡萄膜炎和糖尿病患者所进行的先期实验已被证明有肯定的效果，无明显毒性，并显示T细胞自身应答降低［19～21］。Weiner曾在30例早期复发-缓解MS患者进行口服髓鞘素的临床实验研究［19］，这些患者入院前24个月都至少经历了2次确定的临床发作。按随机双盲原则分为2组，每组15例，治疗组患者每日口服牛髓鞘素300 mg,时间长达1年，另15例为服用安慰剂组。结果表明，服髓鞘素患者的临床反应因HLA-DR2表型不同而异，该表型在MS患者中较为多见。髓鞘素治疗组HLA-DR2表型阴性患者与安慰剂组比较临床有明显改善，6例HLA-DR2阴性患者无1例发作；而9例用髓鞘素治疗的HLA-DR2阳性患者中，6例仍有过临床发作。在动物实验有报告口服抗原在个别情况可增强已有的免疫应答，但在人类MS和RA免疫耐受治疗中尚未见到免疫应答增强［22］。最近在515例复发-缓解型MS患者的双盲、安慰剂对照单次剂量牛髓鞘素口服耐受3期临床试验中，并未发现治疗组和对照组复发次数的差异，但MRI的改变显示治疗有效［2］。

　　作者单位：王维治　综述　哈尔滨医科大学附属第二医院神经科，哈尔滨150086

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