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乙肝的抗病毒药物

2017-08-12
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核心提示:上海新科肝病科医院,汇集了大批国内权威专家教授定期会诊、亲诊,与乙肝、大、小三阳、肝硬化、肝纤维化、肝腹水、脂肪肝、及肝功能异常等各类肝病诊疗方面积累了丰富诊疗经验。医院依托权威的专家团队、先进的检测系统和高效的诊疗技术,已成功治疗了大量肝病患者,获得同行的认可和广大患者一致好评。

  (1)抗病毒药物:

  目前常用的抗病毒药物只能抑制HBV复制,从而缓解炎症活动性,对整合病毒无作用,对肝细胞核内HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA)亦无作用,故停药后CCCDNA又重新成为病毒复制转录的模板。目前对抗病毒治疗的研究有:①导向抗病毒治疗:应用现代医学生物技术,将有效抗病毒药物、生物活性多肽因子、毒素蛋白等,与一定的靶向载体交联,特异地将治疗药物运送到靶器官或靶细胞,以达到治疗目的的一种治疗方法。此法具有选择性较强、特异性较好、药物用量小、毒性低、能提高疗效等优点。目前国内正在研究的有脂质体干扰素,脂质体冬虫夏草治疗慢性乙肝;脱唾液酸糖蛋白受体导向Ara-amp的研究也见有报道。这种给药方法为抗病毒作用强,但副作用较大的抗病毒药物的实际应用提供了可靠途径。②乙肝治疗性疫苗的研究:上海通过改变抗原递呈途径,激活耐受动物的免疫应答,从而打破免疫耐受状态。提出免疫复合物型治疗疫苗途径,已初步显示其治疗效果。③DNA免疫用于病毒性肝炎的防治:将含有目的基因的质粒直接接种到肌肉内,使其在体内较长期地表达目的基因,从而诱生体液和细胞免疫反应。由于它比较稳定、几乎无抗原性、较易生产、便于应用;由于其抗原提呈方式与一般疫苗不同,有可能打破免疫耐受,故既可用于预防,又有可能用于治疗。例如Tiollaais(1997)给小鼠肌注能够编码HBV包膜蛋白的质粒DNA,在两周内所有免疫动物均产生了抗体,抗-HBs滴度大于100IU/L。同时可见细胞免疫反应增强。这种治疗方法尚处于研究阶段。④基因治疗研究。

  属于核苷类似物,对病毒DNA多聚酶具有抑制作用。剂量为每日15mg/kg,静脉滴注,30天为1疗程,根据情况可重复疗程。利巴韦林(Ribavirin):为单磷酸肌苷(IMP)脱氢酶抑制剂,抑制IMP,从而阻止病毒核酸合成。与α-IFN合用治疗丙型肝炎可增强疗效。也可单独用于IFN有抗药性病例。成人剂量10~15mg/(kgd),肌注或静脉滴注或0.8~1.2g/d,分次口服,疗程3~6个月。个别病人用药后发生轻度溶血性贫血,适当减量可恢复,个别有血中尿酸水平升高,无需停药。

  IFN是目前最常用的抗病毒药物。其抑制病毒复制具有广谱性、间接性、种属特异性及受性依赖性。α-IFN的常用剂量为3~5MU/次,每周3次,疗程4~6个月。也可采用3~5MU/d,1次/d,1个月后改为每周3次,疗程同上。可酌情应用1~2个疗程。较小剂量(如1Mu/次)达不到治疗效果,更大剂量(如>10MU/次),易出现不良反应,对治疗不能耐受的病例增加。适当延长疗程可以减少反跳。治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应,即HBVDNA(斑点杂交法)消失,HBeAg转阴,ALT降至正常或基本正常,大部分病人抗-HBe转阳,随访1年,仍保持稳定不变。经α-IFN治疗后HBsAg转阴病人约占10%左右,一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内。持久治疗效应病人在治疗结束后一年,肝活检显示较治疗前有明显好转。获持久治疗效应的病人,约有20%~30%可复发,复发者多数为治疗不够充分,如重复治疗,一般仍有良好反应。

  能选择性抑制DNA多聚酶,从而抑制病毒DNA合成。用法:每日10mg/kg,肌肉注射或静脉滴注,6天后减半量,疗程1个月。停药后易复发。其他核苷类似物,如拉米夫定(Lamivudine,3TC)为胞嘧啶核苷类似物,抑制病毒反转录酶,动物实验显示对鸭、土拨鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量为每日100mg,口服,经1~2个月治疗后多数病人HBVDNA可转阴,ALT也随之下降但停止治疗后易反跳。泛昔洛韦(Famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物,经欧洲、澳大利亚多中心研究,认为抗HBV复制效果与3TC相似。

  为焦磷酸类似物,当病毒RNA或DNA合成时,作用于反转录酶,抑制DNA多聚酶活性。成人应用60mg/(kgd),缓慢滴注,可用2~3周。可引起多系统不良反应,肾功能不足需减量用药。E)苦味叶下珠:属大戟科油柑属中药,味苦、性凉,对四氯化碳和氨基半乳糖诱导的肝细胞毒性具有保护作用,其抗HBV效能,实验结果差异较大,此类药有600多种,产地不同、采集时间不同可能效果也不同。有报告广西产叶下珠加环丙沙星可增强抗病毒作用。

  (2)免疫调节药物

  用法5~20mg/d;肌注或静滴,疗程2~3个月,美国人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日达仙),用法为每次1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月,可使少数病人HBeAg、HBVDNA转阴但价格昂贵。国内亦已有大剂量胸腺素治疗重肝的报告(160mg,每日或隔日一次,静滴)。

  用法:重组IL-210万U/d,肌肉注射,28天为一疗程。大剂量应用可出现恶心、呕吐、一过性发热、水肿,严重的低血压,暂时性肾功不全,停药后可消失。

  用法;成人150mg/d,疗程4~8周。左旋咪唑涂布剂应用方便、副作用小,用法:5ml,每周2次涂布于皮肤,疗程3~6个月。

  E)特异性免疫核糖核酸(IRNA)用法:1~4mg,每周2次,疗程3~6个月。

  F)肾上腺皮质激素如泼尼松治疗慢性乙肝,经随机、双盲、对照的多中心临床观察,无明显效果,且可能有害。

  猪苓多糖注射液,用量为每日40mg,肌肉注射,连续20天,休息10天,可重复3个疗程。同时配合乙肝基因疫苗5μg,每2周1次皮下注射,6次为1疗程。香菇多糖可与α-IFN合用以增强疗效,每日8mg,肌肉注射,8周为1疗程。其他如枸杞多糖、虫草菌丝、黄芪注射液等均有调节免疫功能之功效,可依据病情适当选用。

  (3)护肝降酶药物:

  用法:40~120ml溶于葡萄糖液中静点,1次/d,ALT正常后宜逐渐减量停药,以防止反跳。长期大量应用时个别病人呈现类固醇样副作用。

  降酶作用优于强力宁,每天30ml(150mg)稀释后滴注;口服为每日450mg,分次服用。注意事项同强力宁。

  降ALT效果显着,每天4ml肌注。宜逐渐减量停药,防止反跳。无不良反应。

  用法:10~20ml加入葡萄糖液中缓慢静点,1次/d。对于降低血清胆红素,改善肝功能有效,有助于肝性脑病病人的苏醒。

  用法:200mg,3次/d,12周为1疗程。少数人有恶心、皮疹、瘙痒等副作用。F)中药提取物:五味子及联苯双酯滴丸:前者根据病情酌量服用,后者每天20~45mg,分次服用。停药后ALT易反跳,需缓慢减量停药;垂盆草:用量:干品30g或垂盆草甙24mg,3次/d,服用2周即可见ALT下降,肝功正常后宜减量缓慢停药。其他尚有益肝灵、云芝多糖、齐墩果酸、葫芦素、黄芩甙、华蟾素等等。可酌情选用。

  3.重型病毒性肝炎的治疗

  加强基础支持治疗,实施合理的综合疗法,促进肝细胞再生,改善肝内微循环,阻断肠源性内毒素血症及以TNF为核心的细胞因子网络。加强监护,积极防治各种并发症。对于保守治疗预期难以恢复的病例,可采用人工肝支持系统,有条件时进行肝移植。

  (1)基础支持治疗

  1

  注意调节电解质和酸碱平衡,对于有稀释性低钠血症者应限制液体入量,有大量失钠或血钠水平低于115mmol/L者,可酌情给3%氯化钠液。低血钾症易引起代谢性碱中毒,诱发或加重肝性脑病,在尿量正常情况下,静脉每天补充3~6g氯化钾液。低钙时每天以10%葡萄糖酸钙10ml静滴,每输入200ml枸橼酸血液,另需补钙1g。应进行血气分析,对于代谢性碱中毒病人可给予25%精氨酸40~80ml静脉滴注。晚期肝肾综合征患者,常合并代谢性酸中毒,若血pH<7.25时,可适量应用碱性药物,但不可过量,以免加重碱血症。对于乳酸血症病人,主要纠正其低氧血症、休克或肾衰竭。

  (2)促进肝细胞再生的治疗

  用法为每天80~120mg加入葡萄糖液200ml内静滴,疗程1~2个月。PHGF能启动肝细胞DNA合成,促进肝细胞再生;能增强库普弗细胞功能,抑制TNF-α活性,减少内毒素血症的发生;保护肝细胞膜的完整性,有助于肝功能的恢复。

  应用胰高血糖素1mg、胰岛素10U加入5%~10%葡萄糖400ml中静滴,1~2次/d,2~4周为一疗程。临床实践显示G-I疗法对急性重型病毒性肝炎存活率有较好作用,亚急性其次,对慢性重型病毒性肝炎病人无效。输注过快常见恶心、呕吐、心悸、低血糖等不良反应。

  应用PGEl100~200μg加入葡萄糖250ml内静滴,1次/d,10天为一疗程。PGE1能改善肝脏微循环,抑制TNF-α生成;有抑制细胞毒效应。注意发烧、头痛等不良反应。

  (3)免疫调控疗法

  每天20~40mg肌注或静滴,或160~200mg,隔日或每周2~3次静滴。胸腺素可增强机体抗病能力,减少重型病毒性肝炎严重感染的发生。

  可短程用于重型病毒性肝炎早期、病情迅速。

  (4)重型肝炎并发症的防治:

  控制饮食蛋白的摄入,保持大便通畅,清除胃肠内积血,及早发现并控制感染。间断服用抑制肠道菌群药物(如小檗碱、诺氟沙星等),减少内毒素及氨的生成、吸收。间断服用微生态制剂,以防止菌群失调。

  乳果糖(Lactulose):50%乳果糖10~30ml,2~3次/d,或调节剂量至每天软便2~3次为宜。餐后服用以防止恶心,也可用于灌肠。

  六合氨基酸注射液:每次250ml,1~2次/d,静脉滴注。重型肝炎病人常有血浆支链/芳香氨基酸的比值降低,此类病人常发生低钾性或低氯性碱中毒,从而加重肝细胞坏死和多器官损害,应根据血气分析和电解质检查结果及时纠正。

  精氨酸:对于低氯性代谢性碱中毒,可用25%精氨酸每天40~80ml,加入葡萄糖液中静滴,有利于改善意识障碍。

  缺氧、高碳酸血症、低血压、低血糖、低蛋白、低钾、钠症及内毒素血症等都可导致脑水肿。保持病人安静休息,头部抬高30o~45o,经常监测血气分析、血浆渗透压及中央静脉压,尽可能调节其保持在正常范围。密切监测血压,当收缩压>20kPa时需及时给予降低颅内压的措施。

  甘露醇:治疗脑水肿的主要药物,在肾功尚好,血浆渗透压<310mOsm/L时,可快速静推,剂量为0.5~1g/kg,每4~6小时1次,可重复推注,为减少“反跳”,甘露醇推注间隙可静注50%葡萄糖60ml,配合呋塞米(速尿)等利尿剂可增强脱水效果。血浆渗透压过低时无利尿效果,应先输入血浆或清蛋白。脱水疗法期间应注意血浓缩、低血压、电解质紊乱等副反应,应予纠正。肾上腺皮质激素可降低毛细血管通透性,稳定细胞膜和溶酶体膜,改善局部脑血流量,使CSF产生减少,从而减轻脑水肿,用法为首剂地塞米松10mg加葡萄糖20~40ml静注,以后视情况,需要时可每4~6小时5mg,与脱水药合用2~3天。病人躁动或抽搐者给予东莨菪碱0.3~0.6mg/次,静脉滴注,或地西泮(安定)10mg肌注或静注。

  组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁0.15g,每晚1次或奥美拉唑20mg,1次/d或西咪替丁0.2g,2次/d口服,自应用此类制剂以来,消化道出血的发生率已有下降,出血程度亦有减轻。普萘洛尔有降低门脉压力的作用,剂量以减慢心率25%为度。维生素K,每天10~20mg,对于因胆盐排泌不足致低凝血酶原血症的出血者有效。凝血酶原复合物补充Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子,新鲜血可补充V因子和血小板,库血含Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及X因子。发生弥漫性血管内凝血(DIC)时应处理好诱发因素,如感染、休克等,输注新鲜血液最有效,也可谨慎试用低剂量肝素。

  出血的抢救:消除病人紧张情绪。有休克者给氧。应用706羧甲淀粉扩容治疗,及时输注新鲜血。出血、制酸剂的应用见肝炎肝硬化相关部分。

  早期与肾前性肾衰竭不能区别时,可行扩容治疗,扩容后若尿量达30ml/h以上,或超过补液前尿量,可继续补液。补液在CVP监护下进行,切忌液量过多,可致肺水肿。HRS时应用血管活性药物,如多巴胺:20~60mg加葡萄糖静滴,每天1次;山莨菪碱(654-2):20~60mg/次,静滴或PGE1也可增加肾小球滤过率。早期应用利尿剂,严格控制液体入量,避免使用损害肾脏的药物,避免强烈利尿,积极防治消化道出血及各种继发感染,可减少HRS的发生。

  重型肝炎并发细菌、真菌感染常常为医院感染,应从宏观上加强医院感染的监测防治。合理使用抗菌药物,避免使用地塞米松等肾上腺皮质激素,保持大便通畅,应用有利于保持肠道菌群平衡的微生态制剂。抗菌药物使用原则:应用抗菌药物前一定要按标准留取标本进行病原菌培养;对于原发性腹膜炎,在未得到病原学报告前,应用针对革兰阴性菌的药物;严重感染时合理联合应用抗菌药物,可加用针对厌氧菌的药物;用药量要根据肝肾功能状况适当减少;疗程要足,一般不短于2周;注意保护肝肾功能;严密观察有无真菌感染苗头,及时处置;必要时腹腔内抗菌药物注入治疗。

  4.瘀胆型肝炎的治疗

  A)熊去氧胆酸(UDCA):

  减轻病人乏力、腹泻、瘙痒等症状,可保持细胞膜稳定性,减轻肝细胞炎症,改善肝功,增加毛细胆管碳酸盐分泌,促进胆汁分泌,增加胆汁流量,促进黄疸消退。每天500mg,分次口服,无明显毒副反应。最近有人提出UDCA可作为IFN治疗慢性丙肝的附加治疗药物。

  B)苯巴比妥:

  为酶诱导剂,可诱导产生Y蛋白,增强其活性,促进胆红素由非结合性向结合性的转化,提高肝细胞滑面内质网的酶活力和毛细胆管膜上Na-K-ATP酶的活力,促进胆汁酸分泌,增加胆汁流量,从而利胆退黄。每天90~180mg,分次服用。本药对肝脏有一定损害,肝功改变明显者应慎用,有乏力、困倦、皮疹等副反应,应注意观察。

  C)肾上腺皮质激素:

  具有非特异性消炎作用,能增加胆汁流量,促进胆汁排泄,从而具有退黄作用。用法为泼尼松龙每天40mg,经5~7天后逐渐减量停药,疗程1个月左右。应密切注意不良反应的发生,谨慎使用。

  5.预后

  急性乙型肝炎转变为慢性肝炎者估计有5%~10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取决于初次感染的年龄、免疫状态及病毒水平。婴幼儿期感染易发展为慢性,应用免疫抑制剂和细胞毒药物的病人、血透的慢性肾衰竭病人,常缺乏明显的急性期表现,病情迁延。病毒复制标志(HBeAg、HBVDNA)的血清水平很高的病人,较易发展为慢性肝炎。慢性乙型肝炎的预后主要取决于肝脏炎症程度。有桥样坏死或多小叶坏死的慢性肝炎,约80%在5年内可发展为肝硬化。静止的肝硬化,亦可长期代偿;有广泛炎症坏死者,病情可迅速恶化。HBeAg( )者由免疫耐受进展为免疫活动,肝脏炎症活动可由轻度发展为重度。抗-HBe(-)期多数病人经免疫清除而病变恢复,但也可重叠感染其他病毒或HBV发生变异,持续的病毒复制使炎症持续,持续的炎症可进展为肝硬化甚至肝细胞性肝癌。

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