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简单介绍血友病的替代疗法

2010-05-13 00:03:0039健康网社区
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核心提示:血友病的替代疗法是目前最有效的治疗手段。主张尽早治疗,将凝血因子提高到止血水平,避免出血并发征,防止功能丧失。但目前全世界尚有80%患者没有任何替代治疗。血浆制品的产率仅5%-10%,随血源紧张将越来越匮乏与昂贵。

  简介

  血友病的替代疗法是目前最有效的治疗手段。主张尽早治疗,将凝血因子提高到止血水平,避免出血并发征,防止功能丧失。但目前全世界尚有80%患者没有任何替代治疗。血浆制品的产率仅5%-10%,随血源紧张将越来越匮乏与昂贵。

  (一)人FVIII浓缩物

  近15年随着病毒灭活技术的改进(干热法-HIV,有机溶剂加表面活性剂方法-HCV,二步病毒灭活法-HAV),血浆筛选的规范化(PCR),血制品的安全性大大提高,血源传播性疾病如肝炎,爱滋病发生率明显降低。

  中纯度:含FVIII 1-3U/mg,每1U/kg可使血浆FVIII水平提高2%,含VWF,也可用于VWD治疗。体内半寿期为8-12小时。副作用:病毒感染,抗FVIII抑制物产生。

  高浓度:含FVIII 50-200U/mg,利用层析技术制备,不含VWF。

  超高纯度:含FVIII 3000U/mg,利用离子交换层析或单克隆抗体技术制备,不含VWF,

  主要用于FVIII抑制物(中高滴度, 10-30BU)的治疗。

  (二)重组FVIII浓缩物(rFVIII)

  通过基因克隆技术表达,1990年通过美国FDA批准,其生物活性,半寿期与血浆FVIII相似,安全,无病毒污染。但价格昂贵,也可产生抗体。目前在加拿大与爱尔兰几乎所有血友病患者,美国70%以上重型HA采用rFVIII治疗。主要用于重型血友病A和抑制物的治疗。

  第一代rFVIII(全长FVIII):利用人体白蛋白作为稳定剂。

  第二代rFVIII(BDD):利用蔗糖代替蛋白作为稳定剂,FVIII无B区,但仍保留其活性,生化特性基本同血浆制品。由于不含其他人类蛋白,无免疫活性,更安全,有效。使用BDD时,一期法FVIII:C测定低于正常50%,推荐二期法或发色底物法可得理想结果。

  第三代rFVIII:利用鼠单抗,不含人和动物蛋白,尚处临床试验阶段。未来若干年内,转基因方法生产的人血浆制品的产量将大幅度提高,有望满足全世界血友病患者的需要。

  (三)猪FVIII浓缩物

  多数抑制物对猪FⅧ的亲和性比对人FⅧ亲和性差,不易与人FⅧ抗体发生交叉反应,,用于高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。付作用:轻度发热,皮疹,血小板减少(5%-10%),多与剂量有关,偶尔有变态反应,未经病毒灭活。猪与人FⅧ有交叉免疫性,约30%产生抗猪FⅧ抗体,造成耐药。强调开始足量,迅速降低抗体,抗体滴度<5BU:50u/kg;5-30BU:75-100u/kg;>30U:100-150u/kg 。最近重组的猪FVIII进入一期临床试验:重组人-猪FⅧ混合物利用抗原性较弱的无B区的猪FVIII序列替代人FVIII A2,活化的肽-A3和C2序列,以降低免疫原性与抗原性,可望成为治疗抑制物的新制剂。

  (四)FVIII旁路制剂-不依赖FVIII/FIX的止血的制剂

  其作用原理是绕开内源性凝血途径,通过补充外源或共同凝血途径中所需的凝血因子同样可达到凝血终点。

  (1)凝血酶原复合物(PCC):含FII,FIX,FX和FVII,主要用于血友病B的治疗。PCC (无肝素)还被作为“旁路制剂”广泛用于产生FVIII抑制物患者出血的治疗,75-125U/kg/次,有效率50-60%。可引起血栓,长期制动如术后患者不主张用。1974年国际血栓与止血委员会建议每ml PCC中加入5-10U肝素以防止血栓。

  (2)激活的凝血酶原复合物(APCC):含一定量的“FⅧ抑制物旁路活性“(Factor eight inhibitor bypassing activity,FEIBA)的PCC(亦称抗抑制物凝血复合物),已有两种产品Autoplex”(Batex hyland) 50U/kg和FEIBA(Immuno),50-75U/kg,q8-12h。用于产生抑制物的血友病A出血的治疗,有效率达40%-60%。副作用:血栓发生率为1%-2%,反复大量使用,肝脏病,抗凝血酶缺乏时易发生,如使用3-4次后无效,则不应再用。

(实习编辑:邝丽琼)

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