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人物介绍:主任医师,教授,博士生导师。中山大学附属第三医院脑病中心常务副主任,神经内科主任,中国卒中学会脑小血管病分会主任委员,广东省医学会神经病学分会主任委员,国家卫健委防治委员会突出贡献专家。主要研究方向:急性缺血性脑卒中,脑小血管病与认知障碍及神经免疫性疾病。获得广东省科技进步成果二等奖3项,教育部科技进步成果二等奖1项,广东省医学科学技术奖二等奖1项。

名医治病救人立功立德,

《仁心》栏目为当代名医立言。

本文是39健康《仁心》栏目组对

中山大学附属第三医院神经科主任

陆正齐教授的深度访谈。

大脑——人体结构最精细,功能最复杂的组织,有860亿个神经元,比地球人口10倍还多。我们的语言、思维、感觉、运动甚至情绪都由这些神经元掌管。

神经科就是揭开大脑奥秘的学科。致死率和致残率最高的脑卒中(俗称“中风”),起病就在分秒之间,很多人在家里跌倒,还没送到医院就没了性命。如今,脑卒中已经是我国第一死亡病因,每20秒就有一个人死于脑卒中,50%~70%的患者会留下失明、失语、痴呆和肢体瘫痪等重度残疾。

最难的阿尔茨海默症(俗称“老年痴呆”),疾病进展很快,从可以独立生活到要人喂饭、大小便失禁只要5~10年。2020年全球共有7000万至1亿人患有老年痴呆,由于病因不明,导致新药研究举步维艰。

病因最复杂的多发性硬化和视神经脊髓炎的患者,会突然失明,接着瘫痪。

“急、险、难”,神经科有太多难点需要突破。上世纪90年代初,神经科就像一个四面都是高墙、密不透风的暗黑之地,没有人能看清里面的路,没有人知道该往哪里走。

那时候20岁出头的陆正齐刚刚穿上白大褂。1年前,还没毕业的他,因为立志投身最难的学科,一度在心内科和神经科之间举棋不定。也是那个时期,心内科出现了突破性的治疗方法,但神经科仍在原地徘徊。年轻的陆正齐心里憋着一股劲:神经系统的疾病治疗效果这么差,我就不信找不到破解的方法!

如今,在这条寻找的路上,他一走就是30年。

卒中后感染之谜——暗黑之地的微光

2018年3月10日,凌晨2点,一辆救护车在广州天河路上飞驰,驶入中山三院。69岁的李冬被担架抬进急诊室。3天前他被社区医院诊断“卒中后肺炎”,抗感染治疗后不见好转,呼吸困难,生命垂危。

卒中后肺炎是急性脑梗死患者死亡的主要原因,发病几率约20%。2006年之前,卒中后肺炎还没有出现在神经科的字典里。这个病对神经科医生来说是陌生的,治疗方法尚未明确,一般情况下会抗感染治疗,非常重症时会用激素。

那晚,陆正齐匆匆赶到医院,边看治疗方案,边向管床医生询问细节。“患者已经69岁了,免疫力本来就弱,加上卒中产生的应激状态会损伤免疫功能,这个时候要调节免疫才能帮他度过难关。给患者用丙种球蛋白和胸腺肽,还要调节肠道菌群。”陆正齐边说边在治疗方案上飞快地书写,“抗生素把肠道菌群平衡都破坏了,不能单纯依赖抗生素,要给患者补充益生菌和调节免疫治疗啊。”

依靠这个方案,李冬逐渐恢复过来,老伴儿王敏悬着的心也慢慢落下。几天几夜没合眼的王敏那一瞬间觉得自己是世界上最幸运的人,如果没有及时转诊,如果遇到的不是陆正齐医生,老伴儿李冬还能陪伴在她身边吗?她不敢想。

对陆正齐来说,这也是意义重大的一天。李冬是他用调节免疫的方法救过来的第一个卒中后肺炎的患者。

曾经多少个日夜,陆正齐深入研究缺血性脑卒中(俗称“脑梗死”)的患者,发现这些患者都发生了脾脏萎缩。“脾脏除了造血功能之外,也是人体最大的免疫器官,脾脏是骨髓造血细胞B淋巴细胞成熟的场所。脑梗死的患者,脾脏的萎缩导致患者产生免疫抑制,增加了发生感染的几率。”陆正齐随后在国内外率先提出了这个观点,接着针对脾脏进行一系列的免疫反应研究,摸索出了一套卒中后感染患者的免疫疗法。

◎ 陆正齐讲述免疫疗法和调节肠道的重要性。

2020年初,新冠肺炎肆虐。中山三院派出一支160多人的医疗队到武汉同济医院支援。面对陌生而又凶险的新冠肺炎,基于卒中后肺炎的多年临床治疗经验,陆正齐第一时间向领队提交了用免疫疗法治疗新冠肺炎的方案,最终中山三院在武汉接管的重症病区没有出现一例患者死亡。

随后,陆正齐连夜联名2名国际著名的免疫学专家写信给国家卫健委,提出针对新冠肺炎患者免疫治疗的建议,后经专家组审慎研究,免疫调节疗法最终写进了新冠肺炎治疗指南。

脑科医生和肠道菌群的第一次亲密接触

直到现在,陆正齐依然记得多年前潮州准妈妈罗立满脸泪痕地哀求:“我真的很想要一个孩子。”

因为视神经脊髓炎,罗立上半身已经瘫痪,还要接受长期的激素和免疫抑制(有细胞毒性)的药物治疗。之前罗立多次想生宝宝,但因为怕药物影响,每一次怀孕后都不得不忍痛流产,但这一次,无论如何,罗立都不想再流产了。辗转多家医院,罗立抱着最后的希望找到了擅长治疗疑难杂症的陆正齐。

这一次罗立得到了命运女神的眷顾,在陆正齐的治疗下,准妈妈不仅站了起来,还顺利产下了宝宝。患者全家又惊又喜,但陆正齐却眉头紧锁:“回顾罗立的治疗方案,里面有很多运气的成分,包括患者的孤注一掷,但下一个患者是不是还会这么幸运呢?而且,这个病90%的患者会在3年内复发。必须找到突破的方法!”

视神经脊髓炎在欧美人群中很少发病,国际上能参考的病例资料少之又少。但在亚洲国家发病率很高,尤其是中国,发病率更是亚洲其他国家的9倍。

那些日子,陆正齐白天晚上都在查看文献,并对比罗立的治疗方案,看是否能从中找到可能的突破口。冥冥中似有天意,其中一篇论文引起了他的注意:一个研究小组发现小鼠的肠道菌群改变影响了脑的发育和功能。就像暗夜里划破天际的一颗流星,凭借这一簇微光,陆正齐把研究的方向对准了视神经脊髓炎患者的肠道菌群。

经过4年的研究,2018年8月,研究结果公诸于世:中国视神经脊髓炎患者的肠道菌群组成中有一种致病菌(链球菌属细菌)显著增加,同时能产生具有抗炎作用的益生菌明显减少,肠道菌群和细菌的代谢产物通过“脑-肠”轴反向影响患者的大脑和脊髓的健康。

人体是一个包含人类基因组和肠道微生物群落的超级共生体!作为国际上第一个针对亚洲视神经脊髓炎患者进行的完整肠道菌群方向研究,陆正齐的发现为视神经脊髓炎的靶向治疗奠定了理论基础。

长寿村的秘密

晨起“三杯水”是陆正齐特殊的养生秘诀:第一杯绿茶、第二杯咖啡、第三杯陈皮。绿茶中的茶多酚和儿茶素有抗炎、抗衰老的作用;咖啡中含有使大脑兴奋的多巴胺前体物质苯丙氨酸,为大脑提供更充足的能量;陈皮富含β胡萝卜素和柠檬酸,可以抗氧化。

这些精细配比的早餐源自陆正齐常年在长寿村的研究发现。

◎ 2018年10月陆正齐和他的研究团队在梅州蕉岭县东山长寿村。/ 中山大学附属第三医院神经内科供图

“长寿村都要被我们踏平了,我们总共寻访了广东梅州蕉岭县的1200多位百岁老人。”陆正齐笑着说,“这里的老人,那么高龄还那么健康,吃得好睡得香,有精力运动,有兴致看戏。反观近年来我国脑卒中发病率以9%的速度不断攀升,40岁以上人群中,几乎1/5的人面临脑卒中的风险。这和肠道菌群是不是也有关系呢?”

陆正齐首先把研究瞄准了发病率冠绝全球的脑小血管病。脑小血管病很容易被忽视,患者有时只感觉头晕乏力,有时甚至没有任何不适。但严重的是,据临床统计,约1/4的脑卒中和近一半的阿尔茨海默症是由脑小血管病引起的。

沟通和收集样本都是巨大而长期的工程。2018年开始,陆正齐把研究团队分成十多个小组,耐心说服每一个长寿老人家族成员,收集每个人的大便和血液标本。他们每餐吃什么,几点睡觉,心情如何,做了什么运动……事无巨细都必须一一严格记录下来。大便标本很容易不合格,量多量少都会影响结果,还有的甚至漏液了。接着研究团队要对标本做详细的细胞培养、分析大便里每一种菌群与摄入食物的关系,并在标本里面寻找好的菌群,这个寻找的过程犹如大海捞针。

历时3年, Science Advance① 正式发表了陆正齐领衔的研究成果:肠道微生物可以通过免疫系统和脑轴影响脑小血管病的发病。这个发现给了公众巨大的启示:原来生活方式的改变对身体健康的影响这么大!

◎ 成果发布在 Science Advances 上,中山大学附属第三医院陆正齐教授、中山大学中山医学院项鹏教授、华南生物医药研究所陈涛教授为文章共同通讯作者。/ PubMed

“现在大家吃垃圾食品,熬夜,不运动,尤其是年轻人,更加不注意。长寿老人的生活习惯给了我们很多启发。”陆正齐深有感触地说:“长寿村的老人基本上都会在晚上10点前上床睡觉,每天睡6-8小时,中午还有10-50分钟的午睡时间。而且,这些老人的饮食也有共性。早餐基本不喝粥,喝完牛奶出去晨运,运动完回来吃一个鸡蛋,几片肉,喝一碗青菜汤。中午吃得很简单,一荤一素,再吃点米饭或面条,早餐和午餐之间会吃水果。晚餐只吃7分饱,吃鱼、蔬菜和少量米饭。晚上6点后就不吃东西了。”

◎ 陆正齐夸赞患者饮食调整得好。

如今,给患者看病的时候,陆正齐也会把肠道调节的概念融入到治疗方案中。跟随陆正齐看了两年门诊的学生陆丹骊笑言:“陆老师在门诊给患者讲解肠道调节的时候特别细致,每餐应该吃什么,吃多少量,有时甚至还会讲到不同烹饪方法的区别,让人恍惚以为面前坐着的是一位美食家。”

被逐渐点亮的迷宫

神经科的病很多时候起病非常隐匿,需要通过各种蛛丝马迹发现异常,治疗和诊断方法的有效性鉴别往往也在毫厘之间。并且,脑部疾病的复杂在于它不局限在脑部,而被证明是一种全身性疾病。神经科每一项细微突破的背后绝非一朝一夕,而可能是十年、二十年。

微笑症(没理由地笑)、尾语症(一句话后面带很多尾语)、转头症(时常转头问旁边)……陆正齐临床接触了很多老年痴呆的患者,并总结出了早期发现的规律,而老年痴呆如果在轻度认知障碍的阶段及早发现,往往能有效减缓它的发展。

除此之外,陆正齐还是中国第一个用灵长类动物建立多发性硬化动物模型的人;在国内外首次发现IL-9的中和抗体可以通过保护血脑屏障减轻急性脑梗死;在国内外首次提出脑桥梗死面积是预测急性脑桥梗死早期神经功能恶化的可靠指标;他和团队发现间充质干细胞(干细胞家族的重要成员)可以降低脑梗死后患者的肺部感染可能,这个发现为预防和治疗卒中后感染进一步提供了新的方向 。

刘三鑫是陆正齐带的博士,提起老师他满心的佩服:“陆老师是一个临床思维和医学视野都很开阔的人,他的每一项发现都为临床治疗带来新的思路。”

如今,陆正齐领衔的中山三院神经科年门诊量已超过100 000人次。由中山三院牵头的广东卒中中心联盟已联合60家医院,共同实现“三个1小时”的急救时间窗:发病到呼救不超过1小时,院前转运不超过1小时,入院到给药不超过1小时②。陆正齐作为主要发起人,牵头举办的岭南神经病学大会已成为全球专家年度云集交流的盛会,同时还为年轻医生提供一年一度宝贵的学习平台。

◎ 2021年9月第九届岭南国际神经病学与神经免疫学大会陆正齐做学术报告。/ 中山大学附属第三医院神经内科供图

“这30年的变化真的太大了。90年代初的神经科,诊断只能靠CT和腰穿,治疗只有三板斧:激素、维生素、抗生素。很多时候医生只能眼睁睁地看着患者去世,却束手无策,痛心不已。现在,静脉溶栓、动脉取栓,支架植入,卒中中心的建设,不断从死神手里救回患者的生命。如今我国卒中患者的死亡率已显著降低。”陆正齐不无感慨地说。

30年弹指一挥,曾经的少年如今已是广东省医学会的学科主委,神经科的迷宫也由当年的暗黑之地变为依稀有白衣行者举起闪烁火光的地方。就像古希腊传说中成功斩杀牛头人身的怪兽并走出克诺索斯迷宫的忒修斯王子,在“陆正齐们”的身上,我们看到了对抗病魔的希望。

注释:

① Science 杂志子刊 Science Advance ,实时影响因子-2019为13.267。

② 即便如此,以广州脑卒中患者为例,在4.5小时内到医院的也只有3%,知道自己患了卒中的只有20%,大部分人对卒中毫无认知是延误就诊的主要原因。如今,陆正齐经常利用周末时间在广州街头进行义诊,见缝插针地宣传脑卒中有什么征兆,怎么预防。

通讯员:周晋安 甄晓洲

(应患者要求,文中李冬、王敏、罗立为化名)

摄影|胡超扬 陈家颖

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